La pharmacovigilance

Introduction

La pharmacovigilance se définit comme étant la discipline et les activités liées à la détection, l’évaluation, la compréhension, la réponse et la prévention des effets indésirables dus aux médicaments.

Dit autrement, il s’agit de l’étude des effets indésirables des médicaments.

La pharmacovigilance trouve sa source dans un programme de l’OMS (Programme for International Drug Monitoring – PIDM) débuté en 1968 après le désastre du thalidomide, un sédatif qui induira entre 10 000 et 20 000 cas de malformations congénitales chez les enfants nés de femmes ayant reçu ce médicament pendant leur grossesse.

Aujourd’hui la pharmacovigilance internationale est supervisée par l’Uppsala Monitoring Center (UMC) basé en Suède.

Organisation et rôle des acteurs

On considère que la pharmacovigilance intervient en phase 4, c’est-à-dire en après-vente (post-autorisation ou post-marketing). Il s’agit donc du suivi réalisé lorsque les médicaments sont commercialisés auprès de la population générale. Ainsi la première personne concernée par le suivi des effets indésirables est le patient qui les subit, qui doit alerter son médecin.

Le suivi de survenue des effets indésirables débute en fait dès les essais pré-cliniques puis ensuite se prolonge pendant les essais cliniques. Mais ces études pré-commercialisation ne sont en général par capables de détecter les effets indésirables de fréquence <1-2% (trop peu de sujets recrutés dans les essais) ni ceux survenant à long terme, en effet les essais cliniques sont limités dans le temps alors que certains médicaments sont prescrits ou sont réputés être actifs pendant plusieurs années – sans parler du fait que la population recrutée pour l’essai peut être non représentative de la population générale qui sera ciblée par le médicament concerné (les patients particulièrement à risque et poly-pathologiques sont exclus)

De plus lors d’un essai l’usage du médicament est conforme au protocole et se fait sous étroite surveillance médicale, ce qui n’est pas forcément le cas lors de son utilisation dans la population générale.

Les professionnels de santé constatant l’existence d’effets indésirables ont l’obligation de les déclarer au système mis en place au niveau local, soit directement auprès du fabricant du produit, soit auprès de son CRPV (Centre Régional de Pharmacovigilance).

Au dessus, l’échelon national est représenté par l’ANSM qui organise la réconciliation des notifications reçues des CRPV et des fabricants. Ces derniers transmettent eux aussi des rapports :

  • ICSR (Individual Case Safety Report) : il s’agit d’une notification individuelle
  • PSUR (Periodic safety update reports) : il s’agit de rapports consolidés contenant les narratifs des cas ainsi que toutes les données scientifiques disponibles permettant de ré-évaluer la balance bénéfice-risque du produit
principe de fonctionnement

 

L’ANSM organise le Comité technique de pharmacovigilance qui évalue tous les mois les alertes et la Commission nationale de pharmacovigilance qui se réunit tous les deux mois et qui peut prendre des mesures de modification d’indication, d’information des professionnels de santé ou du public, voire suspendre ou retirer du marché les médicaments à problème.

Il existe également un échelon Européen pour la pharmacovigilance via une base de données (EudraVigilance) et le PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) qui est le comité de l’Agence Européenne du Médicament équivalent à notre Comité Technique national décrit succinctement ci-dessus.

Utilité

De manière triviale, les effets indésirables induisent une diminution de la qualité de vie des patients qui en souffrent (pouvant aller jusqu’au décès), outre les coûts financiers induits par leur prise en charge. La pharmacovigilance est donc nécessaire afin d’enrichir le Résumé des Caractéristiques Produit sous forme d’ajout de nouvelles contre-indications, restrictions d’utilisation, nouveaux effets indésirables… cela pouvant aller jusqu’au retrait du marché de la spécialité concernée.

Les outils de surveillance

Méthode passive : notification spontanée

Il s’agit de la méthode décrite sur le schéma présenté ci-dessus : on attend simplement que les professionnels de santé et/ou les patients déclarent eux-mêmes les effets indésirables suspectés.

Se posent alors plusieurs problèmes :

  • si l’effet indésirable ne survient pas dans un délai raisonnable après la prise initiale, il y a peu de chances qu’il soit associé au médicament et donc déclaré (par exemple des troubles ne se manifestant que plusieurs mois ou années après le début du traitement)
  • la sous-notification : la déclaration au système de pharmacovigilance représente du travail administratif souvent perçu comme fastidieux, et il peut être difficile d’admettre que l’on ai pu faire du mal à son patient en prescrivant un produit potentiellement dangereux
  • le risque de faux positif : comment différencier les signaux réels de toxicité médicamenteuse parmi toutes les notifications reçues, dont certaines relèveront de la pure coïncidence sans lien causal avec le médicament concerné
  • nécessité de contrôler les cas : validation des diagnostics, de l’exposition au médicament, de la durée de survenue (l’effet indésirable suspecté ne doit pas être apparu avant la prise du médicament)
  • taille de la population traitée inconnue : on ne peut donc pas calculer la fréquence de cet effet indésirable (il faut en plus prendre en compte la sous notification)

Il faut donc à partir de notifications spontanées être capable d’identifier des signaux d’alerte. Les plus éminents spécialistes (. 1994 Nov; 38(5): 401–404) nous informent que le seuil à partir duquel il faut déclencher une alerte est de (seulement) 1 à 3 notifications pour un effet indésirable donné ! Au delà nous ne sommes plus en présence de “coïncidences” mais d’un signal fortement suspect qui doit appeler des investigations supplémentaires. L’ANSM demande également de transmettre les alertes susceptibles de constituer un signal selon un logigramme qui prend en compte avant tout la gravité et le caractère inattendu de l’effet indésirable.

Aujourd’hui les bonnes pratiques consistent en des analyses de disproportionnalités (disproportionate reporting) , on compare la fréquence observée des notifications spontanées pour un effet indésirable donné pour un médicament donné avec la fréquence attendue s’il n’y avait pas de lien entre cet effet indésirable et ce médicament. Ainsi si la fréquence observée dépasse un certain seuil, on considère que c’est un signal d’alerte.

On trouve aussi des analyses de changement de fréquence de notification. En effet si un médicament souffre d’un défaut lié à certains lots, un changement de mode de prescription ou simplement la médiatisation d’un problème potentiel on peut identifier des signaux par l’accroissement du nombre de notifications reçues.

Les études pharmaco-épidémiologiques

Pour confirmer (ou non) un éventuel signal détecté, il est nécessaire de mettre en place des études comparatives entre groupes exposés et non-exposés. Un certain nombre d’outils existent (méthode cas observés/cas attendus, étude de type cas/témoins ou cohorte). Ces études et leurs mécanismes de fonctionnement seront détaillés dans un autre article.

Le problème

Puisque ce sont les fabricants et les autorités de santé (attribuant les autorisations de mise sur le marché) qui gèrent également le suivi post-commercialisation de la sécurité des produits, il est bien évident que ces deux entités n’ont aucun intérêt à établir la causalité vis à vis de la survenue d’effets indésirables puisque cela ouvre la voie aux indemnisations des victimes !

C’est un confit d’intérêt majeur.

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