Méthode française d’imputabilité

Historique

Lors du développement de la pharmacovigilance (que l’on peut situer dans le milieu des années 70), il a fallu mettre au point des outils d’imputabilité, c’est-à-dire des méthodes permettant d’évaluer la relation potentiellement causale entre la prise d’un médicament et la survenue d’un effet indésirable chez une personne donnée à un moment donné.

Il s’agit donc d’établir une causalité individuelle par opposition aux études pharmaco-épidémiologiques et autres essais cliniques.

Plusieurs dizaines de méthodes d’imputabilité ont été développées, certaines d’ailleurs pour certains effets indésirables ou certains produits spécifiques (cas particulier des vaccins par exemple). Nous mentionnons ici les méthodes génériques applicables (en théorie) à tout effet indésirable pour tout médicament. En France la première méthode applicable fut la méthode Dangoumau de 1978, mise à jour en 1985 (méthode Bégaud), elle même mise à jour en 2011. Il existe deux autres méthodes utilisées au niveau international : l’échelle de Naranjo et la méthode officielle de l’OMS.

Nous présentons ci-dessous la méthode française révisée bien qu’elle ne soit à ce jour toujours pas utilisée par la pharmacovigilance (seule la méthode de 1985 l’est) pour cause d’inadéquation de la base de données à ce nouveau format. De toute manière les grands principes de fonctionnement sont similaires.

Méthode française révisée (2011)

Il ne s’agit pas ici de présenter la méthode de manière exhaustive mais simplement d’en donner les grandes lignes pour que le lecteur puisse en comprendre l’essentiel.

La méthode française révisée combine plusieurs scores.

Score d’informativité

En préambule on établit un score d’informativité. On considère les deux éléments

  1. délai de survenue de l’effet indésirable par rapport à la période d’exposition au médicament ;
  2. notion d’arrêt ou de poursuite du médicament ou de modification de posologie.

Le niveau d’informativité (NI) est classé en trois catégories

  • les deux éléments a et b sont renseignés
  • un et un seul des deux éléments n’est pas renseigné
  • aucun élément n’est renseigné

Imputabilité intrinsèque

On s’intéresse à ce qui est arrivé au patient : on va distinguer les critères chronologiques des critères sémiologiques.

Les critères chronologiques sont :

  • le délai d’apparition de l’effet après administration du médicament
  • l’évolution de l’effet après l’arrêt ou non du médicament
  • le résultat de la ré-administration éventuelle du médicament.

et on en déduira un score chronologique. Nous avons ici la pierre angulaire d’à peu près toutes les méthodes d’imputabilité : la séquence Challenge–Dechallenge–Rechallenge (CDR)

Illustrons sur un exemple : on vous administre un traitement antibiotique pour traiter une infection. Après la prise du traitement un effet indésirable quelconque apparaît dans les heures ou jours qui suivent (maux de tête, vomissements, plaque d’urticaire…) : c’est le challenge. Après arrêt du traitement l’effet indésirable disparaît : c’est le dechallenge. Lorsque le traitement est repris à nouveau, l’effet indésirable réapparaît : c’est le rechallenge (ou ré-administration)

Bien que cette séquence soit considérée comme le “gold-standard” de l’imputabilité, on en déduit que plus l’effet indésirable est grave, moins on peut l’imputer. Si la prise du médicament se solde par un décès, le rechallenge est impossible. Si l’effet indésirable n’est pas fatal mais très grave (embolie pulmonaire, infarctus…) il est peu probable que le patient souhaite tenter l’expérience de la ré-administration.

Le délai d’apparition de l’effet indésirable est classé selon les critères “suggestif / compatible / incompatible”.

Le délai est suggestif par exemple si une réaction allergique se produit très peu de temps après l’administration ou si une malformation/fœtopathie pour laquelle l’administration du médicament suspect chez la mère coïncide avec une période précise de formation/maturation de l’organe atteint.

Le délai est incompatible si l’effet indésirable est apparu avant la prise du médicament ou s’il est apparu très rapidement après alors que le mécanisme physiopathologique nécessite une période beaucoup plus longue.

Il faut être très méfiant avec cette dernière notion, en effet elle peut être utilisée très abusivement pour rejeter la causalité sous prétexte que la maladie provoquée aurait été “pré existante” à l’administration du médicament concerné. Avec un tel raisonnement tous les effets indésirables peuvent être “pré existants”. C’est notamment le cas avec les vaccins ou les effets indésirables attendus (de type auto-immuns) peuvent être aigus chez les uns et très longs à devenir symptomatiques chez d’autres.

Sont considérés comme “compatibles” tous les autres cas.

On s’intéresse ensuite à ce qui arrive si la prise du médicament est arrêtée (ou si la posologie est diminuée – effet dose-réponse) : l’effet indésirable disparaît-il ou persiste-t-il ? Évidemment si le patient est décédé, si le traitement n’a pas été arrêté ou si le recul est insuffisant (certains médicaments restent actifs pendant des semaines ou des mois après leur administration), l’évolution n’est pas évaluable. De plus certains médicaments une fois administrés ont des effets irréversibles et le dechallenge n’est pas pertinent.

Enfin si c’est possible on évalue la ré-administration : l’effet indésirable réapparaît-il ? ou pas ? Dans le cas où les effets n’avaient pas disparus suite à l’arrêt de la prise, les symptômes de l’effet indésirable sont-ils exacerbés ?

Un énorme problème concerne les effets indésirables retardés (délai compatible avec la durée d’action du produit mais non suggestif) irréversibles (dechallenge / rechallenge non applicable) qui sortent avec quasiment le score le plus bas sur l’échelle d’évaluation (imputabilité “douteuse” avec la méthode de 1985) !

On passe ensuite aux critères sémiologiques : signes et symptômes évocateurs du rôle du médicament, cofacteurs favorisants, résultats d’examens complémentaires spécifiques fiables et recherche d’une autre étiologie non médicamenteuse.

Sémiologie évocatrice :

  • localisation de l’effet indésirable (par exemple au point d’injection ou d’application)
  • propriétés pharmacologiques du médicament
  • plausibilité biologique (développement d’une maladie infectieuse correspondant à la souche d’un vaccin vivant atténué)

Cofacteurs favorisants :

  • interaction médicamenteuse
  • toxicité hépatique chez un alcoolique
  • insuffisance rénale favorisant la survenue d’un effet indésirable pour un médicament suivant cette voie d’excrétion
  • marqueurs HLA spécifiques connus pour être à risque de certains effets indésirables

Examens complémentaires :

  • réaction positive à un éventuel antidote
  • résultats d’analyses sanguines ou urinaires
  • tests divers

Autre cause (non médicamenteuse) possible ? (présente / absente / non concluante)

De tous ces critères, on en déduit un score d’imputabilité intrinsèque de 0 à 6 (l’ancienne méthode utilisait les termes « paraissant exclue », « douteux », « plausible », « vraisemblable » et « très vraisemblable »).

Imputabilité extrinsèque

La méthode française se distingue par son score bibliographique séparé. L’effet indésirable est-il :

  • mentionné dans le RCP (notice) ? dans ce cas l’effet indésirable est attendu
  • référencé ou largement publié dans les ouvrages ou bases de données de référence ?
  • publié de manière anecdotique ou référencé pour un autre médicament de la même classe pharmacologique ou chimique ?
  • jamais publié ?

Conclusion

De tous les critères vus ci-dessus on déduira le score final d’imputabilité. Toutefois il ne faut jamais perdre de vue qu’il y a toujours une part de subjectivité et d’imprécision dans l’évaluation du score d’imputabilité en raison de l’état limité des connaissances scientifiques et de l’impossibilité parfois d’avoir accès à certaines informations, même si certains critères sont parfois réputés être plus importants que d’autres dans l’utilisation de certaines méthodes.

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